Ana içeriğe atla

Fenilketonüri Hastalığı Nedir ? Tanı Ve Tedavi Yöntemleri Nelerdir ?

 

Fenilketonüri Hastalığı

Gülsüm Nur Bozkurt

Fenilketonüri Nedir ?

   Fenilketonüri, Fenilalanin hidroksilaz (PAH) genindeki mutasyonların sebep olduğu, aminoasit metabolizmasında doğuştan gelen hatadan kaynaklanan yaygın bir bozukluktur. Fenilketonüri (PKU), 10.000'de 1 ila 12.000 doğumda 1'i etkileyen metabolik bir bozukluktur . PKU'lu bireyler, fenilalaninin (Phe) karaciğerde tirozine hidroksilasyonu için gerekli olan fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzimini kodlayan genlerde mutasyonlara sahiptir .

Hastalığın Oluşumu

   Kan akışındaki büyük miktarlarda Phe, triptofan (bir serotonin öncüsü) gibi temel amino asitlerin -Phe ile rekabet etmeleri gerektiğinden- kan-beyin bariyerinden geçebilme şanslarını azaltır ve bu da nörotransmitter dengesizliklerine yol açar. Bu, beyaz madde (sinir sisteminde bulunan nöronların aksonlarının oluşturduğu topluluklar) için toksik olan Phe'nin beyinde birikmesine sebep olup beyin fonksiyonlarını bozar. Tedavi edilmediği takdirde PKU, zihinsel gelişimde yetersizlik, mikrosefali, nöbetler ve davranış bozuklukları dahil önemli nörolojik bozukluklara neden olmaktadır. Ancak erken tedavi, tedavi edilmemiş PKU ile ilişkili nörobilişsel hasarın çoğunu önler.

Şekil1:Mikrosefali’ye sahip bir bebeğin kafa boyutu.

Klinik Bulguları Nelerdir?

   Yapılan araştırmalar ve vakaların analizi sonucunda nadir olarak diyeti bırakmış yetişkinlerde nörolojik semptomlar, görme kaybı, serebellar ataksi, refleks kaybı, titreme, duyusal belirtiler ve/veya baş ağrılarından oluştuğu görülmüştür. Düşük fenilalanin diyetinin uygulanması, yetişkinlik döneminde, hastalık geç teşhis edilmiş olsa bile nörolojik belirtileri iyileştirmiş ya da tamamen tersine çevirmiştir.

Epidemiyoloji

   PKU, Avrupa'da sık sık görülen metabolizmanın kalıtsal bir hastalığıdır ve 1/4 500 kişi (Türkiye'de) ile 1/100 000 kişi (Finlandiya) arasında değişen bir yaygınlığa sahiptir. Fenilketonürinin tüm dünyada 10.000 doğumda 1 görüldüğü, Avrupa’da en çok İrlanda’da; 6.000 doğumda 1 ve Avrupa’da en az Finlandiya’da; 10.000 doğumdan birinde görüldüğü belirtilmiştir. İrlanda’da 1986 yılında yapılan araştırmalardan elde edilen verilere göre fenilketonürinin yıllık sıklığı 4.500 doğumda 1 olarak belirtilmiştir.

Teşhis ve Tedavi

   Kan-fenilalenin konsantrasyonundaki çok küçük bir artış, tedavi edilmezse geri döndürülemeyen zihinsel bozukluklarla sonuçlanmaktadır1. Bu durum fenotipi etkilemektedir. Yenidoğan tarama testleri sayesinde PKU hastalığı olan bireyler tanımlanmaktadır1. Tedavi doğumdan hemen sonra fenilalenin kısıtlı diyetin uygulanması ile nörodejenerasyonun ve nöropsikolojik komplikasyonların engellenmesi temeline dayanmaktadır1. Aynı zamanda uygulanan diyetin özellikle hamile kadınlarda, ergenlerde ve genç erişkinlerde sürdürülmesi zor bir süreçtir1. Fenilaleninin parçalanmasını sağlayan Tetrahidrobiopterin aminoasiti hastaların %20’sinde bulunup fenilalenin toleransını arttırarak uygulanan diyetin yararlı olmasına yardımcı görev görmektedir.

   Tedavinin temelinde 60 yılı aşkın süredir Fenilalanin kısıtlı diyet uygulanılmış olsa da sonuçlar hâlâ yetersizdir ve hastalar tedaviye uymakta zorlanabilirler. Hastaların yalnızca az bir kısmında uygulanabilen günlük deri altı enjeksiyonları gerektiren ve olumsuz bağışıklık tepkilerine sebep olan pegile fenilalanin amonyak liyaz gibi farmakolojik tedaviler mevcuttur. Bu yaklaşımların dezavantajları göz önüne alındığında, başka tedavilerin geliştirilmesi gerektiği görülmektedir. PKU'lu bireylerde beyin fonksiyon bozukluğu hala iyi anlaşılmamıştır ve patofizyoloji odaklı tedavilerin geliştirilmesini kolaylaştırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Gelecekteki olası tedaviler arasında, fenilalanini bozan fenilalanin amonyak liyaz ile enzim ikamesi ve fenilalanin hidroksilaz aktivitesini eski haline getirmek için gen terapisi yer alır. 

Referanslar

  1. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet. 2010 Oct 23;376(9750):1417-27. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60961-0. PMID: 20971365.
  2.  Thomas L,  Olson A,  Romani C. The impact of metabolic control on cognition, neurophysiology, and well-being in PKU: A systematic review and meta-analysis of the within-participant literature, Molecular Genetics and Metabolism, Volume 138, Issue 1,2023,106969,ISSN 1096-7192. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096719222004474)
  3. Jaulent P, Charriere S, Feillet F, Douillard C, Fouilhoux A, Thobois S. Neurological manifestations in adults with phenylketonuria: new cases and review of the literature. J Neurol. 2020 Feb;267(2):531-542. doi: 10.1007/s00415-019-09608-2. Epub 2019 Nov 7. PMID: 31701331.
  4. Wiedemann A, Oussalah A, Jeannesson É, Guéant JL, Feillet F. La phénylcétonurie - De la diététique à la thérapie génique [Phenylketonuria, from diet to gene therapy]. Med Sci (Paris). 2020 Aug-Sep;36(8-9):725-734. French. doi: 10.1051/medsci/2020127. Epub 2020 Aug 21. PMID: 32821049.
  5. Büşra Donat, FENİLKETONÜRİ (PKU) HASTALIĞINDA DİYETE UYUM VE DİYETE UYUMDA KARŞILAŞILAN SORUNLAR (Lisans Tezi, Yeditepe Üniversitesi, 2016, 6.)
  6. van Spronsen FJ, Blau N, Harding C, Burlina A, Longo N, Bosch AM. Phenylketonuria. Nat Rev Dis Primers. 2021 May 20;7(1):36. doi: 10.1038/s41572-021-00267-0. PMID: 34017006; PMCID: PMC8591558.

Görsel Kaynaklar

Etiketler

Labels:

Yorumlar

Yorum Gönder

Bu blogdaki popüler yayınlar

Gen Duplikasyonları Ve Evrim İle İlişkileri

  Gen Duplikasyonları Ve Evrim İle İlişkileri Dilanur Gümüşkaya   Gen duplikasyonu teorik olarak, bir DNA parçasının kopyalanıp her iki kopyanın da korunduğu kromozomal mutasyondur. Fakat bu mutasyon, genomda yeni dizilimler meydana getirip yeni genlerin oluşumuna zemin hazırlayan bir durumdur. Bu nedenle duplikasyonlar canlının yeni biyolojik fonksiyonlar kazanmasını sağlayarak evrimde anahtar rol oynamaktadır.   Bir duplikasyonda kopyalanan parça genellikle orijinal parçanın hemen ardında konumlanır ve bu modele tandem (ardışık) duplikasyon adı verilir. (Şekil 1) Şekil 1 Nasıl Gerçekleşir?   Gen duplikasyonları mayoz bölünmede eşit olmayan krossover lar veya replikasyon sırasında meydana gelen hatalar nedeniyle gerçekleşebilir.   Mayoz I’in Profaz aşamasında sinaps oluşturmuş kromozomların orantısız ve yanlış eşleşmeleri duplikasyonu meydana getirir. Bu hata sonucu hem duplikasyon hem de delesyon gerçekleşir. (Şekil 2) Şekil 2   Duplikasyon, evrim a...
Yorum Gönder
Read more »

Kafein Nasıl Uyanık Kalmamızı Sağlar ?

  Kafein Nasıl Uyanık Kalmamızı Sağlar ? Senanur Karakuş    Şekil 1   Adenozin, bir enerji kaynağı olan ATP’nin parçalanması sonucu oluşan bir biyomoleküldür. Adenozin, adenozin reseptörlerine bağlanarak reseptörleri aktive eder ve vücudumuza dinlen uyu komutu verir. Beynimizin gün içinde enerji kullanması sonucunda nöronların içinde adenozin miktarı artar.  Adenozin miktarının artması sonucu yorgunluk hissederiz (3).   Adenozin nöronlara bağlanarak aktive ettiği adenozin reseptörünün çeşidine göre farklı etki gösterir.   Adenozin, beyni uyanık tutan A1 reseptörüne bağlanıp aktive ederse uyanık kalmamıza yardımcı olan nöronların aktivitesi azalır. Adenozin, uykuyu başlatan A2a reseptörüne bağlanıp aktive ederse uykuyu sağlayan nöronların aktivitesi artar.   Bu iki reseptörün etkisi farklı olsa da sonuç olarak uykuyu başlatma ve uyanık kalmayı zorlaştırma etkisi oluşturur ve   uyku oluşur (1). Şekil 2: Adenozin reseptörleri ve uyku.  ...
Yorum Gönder
Read more »

Alternatif Splice Mekanizmasının Hastalıklara Olan Etkisi

  Alternatif Splice Mekanizmasının Hastalıklara Olan Etkisi Sude Coşkun   Bizim genetik materyalimiz DNA'dır. Bu nedenle DNA çok önemli bir makromoleküldür. DNA düzeyindeki değişimler mutasyonlar bizleri etkiler ve büyük sorunlara neden olabilir. Bunun yanında DNA'dan transkripsiyon ile RNA molekülü sentezlenir ve RNA'dan da translasyon olayı ile proteinler sentezlenir.  Bu akış santral dogma olarak adlandırılır ve santral dogmaya göre bu geri dönüşü olmayan tek yönlü olaylar dizisidir. Dogma olarak kabul edilen bilgiler aslında geri dönüşü olmayan kesin bilgiler olarak kabul edilse de santral dogmada durum böyle değildir. Özellikle ribozimlerin keşfi, RNA'ların katalitik aktivitesinin keşfi ile önce RNA hipotezi ortaya atılmıştır. Bunların yanında retrovirüslerin RNA'dan DNA elde edebilmeleri de santral dogmanın geçerliliğini etkileyen bir başka durumdur. Tüm bu olaylar RNA molekülün önemini vurgular niteliktedir. Geçmişte özellikle kodlama yapan RNA'lar üzer...
Yorum Gönder
Read more »