Fenilketonüri Hastalığı
Fenilketonüri Nedir ?
Fenilketonüri, Fenilalanin hidroksilaz
(PAH) genindeki mutasyonların sebep olduğu, aminoasit metabolizmasında
doğuştan gelen hatadan kaynaklanan yaygın bir bozukluktur. Fenilketonüri
(PKU), 10.000'de 1 ila 12.000 doğumda 1'i etkileyen metabolik bir bozukluktur
. PKU'lu bireyler, fenilalaninin (Phe) karaciğerde tirozine
hidroksilasyonu için gerekli olan fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzimini
kodlayan genlerde mutasyonlara sahiptir .
Hastalığın Oluşumu
Kan akışındaki büyük miktarlarda Phe, triptofan (bir serotonin öncüsü) gibi temel amino asitlerin -Phe ile rekabet etmeleri gerektiğinden- kan-beyin bariyerinden geçebilme şanslarını azaltır ve bu da nörotransmitter dengesizliklerine yol açar. Bu, beyaz madde (sinir sisteminde bulunan nöronların aksonlarının oluşturduğu topluluklar) için toksik olan Phe'nin beyinde birikmesine sebep olup beyin fonksiyonlarını bozar. Tedavi edilmediği takdirde PKU, zihinsel gelişimde yetersizlik, mikrosefali, nöbetler ve davranış bozuklukları dahil önemli nörolojik bozukluklara neden olmaktadır. Ancak erken tedavi, tedavi edilmemiş PKU ile ilişkili nörobilişsel hasarın çoğunu önler.
Klinik Bulguları Nelerdir?
Yapılan araştırmalar ve vakaların analizi
sonucunda nadir olarak diyeti bırakmış yetişkinlerde nörolojik
semptomlar, görme kaybı, serebellar ataksi, refleks kaybı, titreme, duyusal
belirtiler ve/veya baş ağrılarından oluştuğu görülmüştür. Düşük fenilalanin
diyetinin uygulanması, yetişkinlik döneminde, hastalık geç teşhis edilmiş olsa
bile nörolojik belirtileri iyileştirmiş ya da tamamen tersine çevirmiştir.
Epidemiyoloji
PKU, Avrupa'da sık sık görülen
metabolizmanın kalıtsal bir hastalığıdır ve 1/4 500 kişi (Türkiye'de) ile 1/100
000 kişi (Finlandiya) arasında değişen bir yaygınlığa sahiptir. Fenilketonürinin
tüm dünyada 10.000 doğumda 1 görüldüğü, Avrupa’da en çok İrlanda’da; 6.000
doğumda 1 ve Avrupa’da en az Finlandiya’da; 10.000 doğumdan birinde görüldüğü
belirtilmiştir. İrlanda’da 1986 yılında yapılan araştırmalardan elde edilen
verilere göre fenilketonürinin yıllık sıklığı 4.500 doğumda 1 olarak
belirtilmiştir.
Teşhis ve Tedavi
Kan-fenilalenin konsantrasyonundaki çok
küçük bir artış, tedavi edilmezse geri döndürülemeyen zihinsel bozukluklarla
sonuçlanmaktadır1. Bu durum fenotipi etkilemektedir. Yenidoğan
tarama testleri sayesinde PKU hastalığı olan bireyler tanımlanmaktadır1.
Tedavi doğumdan hemen sonra fenilalenin kısıtlı diyetin uygulanması ile
nörodejenerasyonun ve nöropsikolojik komplikasyonların engellenmesi temeline
dayanmaktadır1. Aynı zamanda uygulanan diyetin özellikle hamile
kadınlarda, ergenlerde ve genç erişkinlerde sürdürülmesi zor bir süreçtir1.
Fenilaleninin parçalanmasını sağlayan Tetrahidrobiopterin aminoasiti
hastaların %20’sinde bulunup fenilalenin toleransını arttırarak uygulanan
diyetin yararlı olmasına yardımcı görev görmektedir.
Tedavinin temelinde 60 yılı aşkın süredir
Fenilalanin kısıtlı diyet uygulanılmış olsa da sonuçlar hâlâ yetersizdir ve
hastalar tedaviye uymakta zorlanabilirler. Hastaların yalnızca az bir kısmında
uygulanabilen günlük deri altı enjeksiyonları gerektiren ve olumsuz bağışıklık
tepkilerine sebep olan pegile fenilalanin amonyak liyaz gibi
farmakolojik tedaviler mevcuttur. Bu yaklaşımların dezavantajları göz önüne
alındığında, başka tedavilerin geliştirilmesi gerektiği görülmektedir. PKU'lu
bireylerde beyin fonksiyon bozukluğu hala iyi anlaşılmamıştır ve patofizyoloji
odaklı tedavilerin geliştirilmesini kolaylaştırmak için daha fazla araştırmaya
ihtiyaç vardır. Gelecekteki olası tedaviler arasında, fenilalanini bozan fenilalanin
amonyak liyaz ile enzim ikamesi ve fenilalanin hidroksilaz
aktivitesini eski haline getirmek için gen terapisi yer alır.
Referanslar
- Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet. 2010 Oct 23;376(9750):1417-27. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60961-0. PMID: 20971365.
- Thomas L, Olson A, Romani C. The impact of metabolic control on cognition, neurophysiology, and well-being in PKU: A systematic review and meta-analysis of the within-participant literature, Molecular Genetics and Metabolism, Volume 138, Issue 1,2023,106969,ISSN 1096-7192. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096719222004474)
- Jaulent P, Charriere S, Feillet F, Douillard C, Fouilhoux A, Thobois S. Neurological manifestations in adults with phenylketonuria: new cases and review of the literature. J Neurol. 2020 Feb;267(2):531-542. doi: 10.1007/s00415-019-09608-2. Epub 2019 Nov 7. PMID: 31701331.
- Wiedemann A, Oussalah A, Jeannesson É, Guéant JL, Feillet F. La phénylcétonurie - De la diététique à la thérapie génique [Phenylketonuria, from diet to gene therapy]. Med Sci (Paris). 2020 Aug-Sep;36(8-9):725-734. French. doi: 10.1051/medsci/2020127. Epub 2020 Aug 21. PMID: 32821049.
- Büşra Donat, FENİLKETONÜRİ (PKU) HASTALIĞINDA DİYETE UYUM VE DİYETE UYUMDA KARŞILAŞILAN SORUNLAR (Lisans Tezi, Yeditepe Üniversitesi, 2016, 6.)
- van Spronsen FJ, Blau N, Harding C, Burlina A, Longo N, Bosch AM. Phenylketonuria. Nat Rev Dis Primers. 2021 May 20;7(1):36. doi: 10.1038/s41572-021-00267-0. PMID: 34017006; PMCID: PMC8591558.
Yorumlar
Yorum Gönder