Fenilketonüri Hastalığı Nedir ? Tanı Ve Tedavi Yöntemleri Nelerdir ?

 

Fenilketonüri Hastalığı

Gülsüm Nur Bozkurt

Fenilketonüri Nedir ?

   Fenilketonüri, Fenilalanin hidroksilaz (PAH) genindeki mutasyonların sebep olduğu, aminoasit metabolizmasında doğuştan gelen hatadan kaynaklanan yaygın bir bozukluktur_. Fenilketonüri (PKU), 10.000'de 1 ila 12.000 doğumda 1'i etkileyen metabolik bir bozukluktur . PKU'lu bireyler, fenilalaninin (Phe) karaciğerde tirozine hidroksilasyonu için gerekli olan fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzimini kodlayan genlerde mutasyonlara sahiptir _.

Hastalığın Oluşumu

   Kan akışındaki büyük miktarlarda Phe, triptofan (bir serotonin öncüsü) gibi temel amino asitlerin -Phe ile rekabet etmeleri gerektiğinden- kan-beyin bariyerinden geçebilme şanslarını azaltır ve bu da nörotransmitter dengesizliklerine yol açar. Bu, beyaz madde (sinir sisteminde bulunan nöronların aksonlarının oluşturduğu topluluklar) için toksik olan Phe'nin beyinde birikmesine sebep olup beyin fonksiyonlarını bozar. Tedavi edilmediği takdirde PKU, zihinsel gelişimde yetersizlik, mikrosefali, nöbetler ve davranış bozuklukları dahil önemli nörolojik bozukluklara neden olmaktadır. Ancak erken tedavi, tedavi edilmemiş PKU ile ilişkili nörobilişsel hasarın çoğunu önler.

Şekil1:Mikrosefali’ye sahip bir bebeğin kafa boyutu.

Klinik Bulguları Nelerdir?

   Yapılan araştırmalar ve vakaların analizi sonucunda nadir olarak diyeti bırakmış yetişkinlerde nörolojik semptomlar, görme kaybı, serebellar ataksi, refleks kaybı, titreme, duyusal belirtiler ve/veya baş ağrılarından oluştuğu görülmüştür. Düşük fenilalanin diyetinin uygulanması, yetişkinlik döneminde, hastalık geç teşhis edilmiş olsa bile nörolojik belirtileri iyileştirmiş ya da tamamen tersine çevirmiştir.

Epidemiyoloji

   PKU, Avrupa'da sık sık görülen metabolizmanın kalıtsal bir hastalığıdır ve 1/4 500 kişi (Türkiye'de) ile 1/100 000 kişi (Finlandiya) arasında değişen bir yaygınlığa sahiptir. Fenilketonürinin tüm dünyada 10.000 doğumda 1 görüldüğü, Avrupa’da en çok İrlanda’da; 6.000 doğumda 1 ve Avrupa’da en az Finlandiya’da; 10.000 doğumdan birinde görüldüğü belirtilmiştir. İrlanda’da 1986 yılında yapılan araştırmalardan elde edilen verilere göre fenilketonürinin yıllık sıklığı 4.500 doğumda 1 olarak belirtilmiştir.

Teşhis ve Tedavi

   Kan-fenilalenin konsantrasyonundaki çok küçük bir artış, tedavi edilmezse geri döndürülemeyen zihinsel bozukluklarla sonuçlanmaktadır¹. Bu durum fenotipi etkilemektedir. Yenidoğan tarama testleri sayesinde PKU hastalığı olan bireyler tanımlanmaktadır¹. Tedavi doğumdan hemen sonra fenilalenin kısıtlı diyetin uygulanması ile nörodejenerasyonun ve nöropsikolojik komplikasyonların engellenmesi temeline dayanmaktadır¹. Aynı zamanda uygulanan diyetin özellikle hamile kadınlarda, ergenlerde ve genç erişkinlerde sürdürülmesi zor bir süreçtir¹. Fenilaleninin parçalanmasını sağlayan Tetrahidrobiopterin aminoasiti hastaların %20’sinde bulunup fenilalenin toleransını arttırarak uygulanan diyetin yararlı olmasına yardımcı görev görmektedir.

   Tedavinin temelinde 60 yılı aşkın süredir Fenilalanin kısıtlı diyet uygulanılmış olsa da sonuçlar hâlâ yetersizdir ve hastalar tedaviye uymakta zorlanabilirler. Hastaların yalnızca az bir kısmında uygulanabilen günlük deri altı enjeksiyonları gerektiren ve olumsuz bağışıklık tepkilerine sebep olan pegile fenilalanin amonyak liyaz gibi farmakolojik tedaviler mevcuttur. Bu yaklaşımların dezavantajları göz önüne alındığında, başka tedavilerin geliştirilmesi gerektiği görülmektedir. PKU'lu bireylerde beyin fonksiyon bozukluğu hala iyi anlaşılmamıştır ve patofizyoloji odaklı tedavilerin geliştirilmesini kolaylaştırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Gelecekteki olası tedaviler arasında, fenilalanini bozan fenilalanin amonyak liyaz ile enzim ikamesi ve fenilalanin hidroksilaz aktivitesini eski haline getirmek için gen terapisi yer alır. 

Referanslar

1. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet. 2010 Oct 23;376(9750):1417-27. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60961-0. PMID: 20971365.
2.  Thomas L,  Olson A,  Romani C. The impact of metabolic control on cognition, neurophysiology, and well-being in PKU: A systematic review and meta-analysis of the within-participant literature, Molecular Genetics and Metabolism, Volume 138, Issue 1,2023,106969,ISSN 1096-7192. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096719222004474)
3. Jaulent P, Charriere S, Feillet F, Douillard C, Fouilhoux A, Thobois S. Neurological manifestations in adults with phenylketonuria: new cases and review of the literature. J Neurol. 2020 Feb;267(2):531-542. doi: 10.1007/s00415-019-09608-2. Epub 2019 Nov 7. PMID: 31701331.
4. Wiedemann A, Oussalah A, Jeannesson É, Guéant JL, Feillet F. La phénylcétonurie - De la diététique à la thérapie génique [Phenylketonuria, from diet to gene therapy]. Med Sci (Paris). 2020 Aug-Sep;36(8-9):725-734. French. doi: 10.1051/medsci/2020127. Epub 2020 Aug 21. PMID: 32821049.
5. Büşra Donat, FENİLKETONÜRİ (PKU) HASTALIĞINDA DİYETE UYUM VE DİYETE UYUMDA KARŞILAŞILAN SORUNLAR (Lisans Tezi, Yeditepe Üniversitesi, 2016, 6.)
6. van Spronsen FJ, Blau N, Harding C, Burlina A, Longo N, Bosch AM. Phenylketonuria. Nat Rev Dis Primers. 2021 May 20;7(1):36. doi: 10.1038/s41572-021-00267-0. PMID: 34017006; PMCID: PMC8591558.

Görsel Kaynaklar

1. https://www.google.com/search?q=mikrosefali+nedir&tbm=isch&chips=q:mikrosefali+nedir,online_chips:mikrosefali+bebe%C4%9Fin:5nPGlQ4iseE%3D&hl=tr&sa=X&ved=2ahUKEwj375HtsvX8AhUpkf0HHQ0GCn4Q4lYoBXoECAEQMA&biw=1349&bih=657#imgrc=DC0_zkkO_dWGOM ( Şekil 1)