Kanser Hücreleri Neden Ölümsüzdür ?

 

Kanser Hücreleri Neden Ölümsüzdür ?
Dilanur Gümüşkaya

  Her hücre, replikasyon geçirerek DNA’sını ikiye katlarken bu işlemin sonunda kromozom uçlarında telomer adı verilen bölgelerden bir miktar eksilme yaşar. Replikasyon sonlanırken DNA’nın uçlarının sentezlenememesinden kaynaklanan bu durum, her replikasyon sonunda gerçekleşir. Uçlarda gerçekleşen bu kısalma zaman içinde protein kodlayan bölgelere ulaşır ve kromozomdaki işlevsel bölgelerin de kaybına yol açar. Kromozomu koruyan ve hücrelerin yaşam uzunluklarını belirleyen telomerlerin kısalması, yaşlanmanın başlangıcı olarak görülmekte ve ilerleyen safhalarda hücre ölümüne sebep olmaktadır.

  Telomer kısalmasına engel olan tek mekanizma, telomeraz aktivitesidir. Telomeraz, kromozom uçlarındaki telomer yapısını sentezleyebilme yeteneğine sahiptir. Telomeraz aktivitesi, normal hücrelerde bulunmayıp yalnızca kök hücrelerde ve tümör hücrelerinde görülür. Kök hücrelerin dönüşebilme, kendini yenileyebilme ve sınırsız çoğalma yeteneği telomerazın sağladığı bu ölümsüzlük tarafından desteklenmektedir. Kanser hücreleri de kontrolsüz çoğalabilir ve telomerleri uzun kaldığı için apoptozdan (hücre ölümü) kaçabilirler. Yapılan yüzlerce araştırma sonucunda kanser hücrelerinin %90’ında telomeraz aktivitesine rastlanmış ve bu teori doğrulanmıştır.

  Bu sebeple, kanser hücreleri telomeraz aktivitesine sahip oldukları için ölümsüzdür.

Şekil 1: Telomer kısalması ve telomeraz aktivitesinin şematik görünümü.

  Bu aktivitenin normal hücrelerde bulunmaması, sağlıklı hücrelere zarar vermeden kanser tedavisi gerçekleştirme fikrini akıllara getirmiştir. Böylece telomeraz aktivitesini hedef alan bazı tedavi yaklaşımları geliştirilmiştir. Bunlardan bazıları;

  İmmünoterapötik yaklaşım: Telomerazı sentezleyen telomeraz ters transkriptaz (TERT) geni ve telomeraz aktivitesinin çalışmasını düzenleyen HTERT geninin baskılanması hedef alınır. Bunun için hedef proteinlere saldırmak üzere programlanan T hücrelerini aktifleştiren, saldırıyı tetikleyen bazı aşılar geliştirilmiştir. Çeşitli kanser türlerinde klinik çalışmaları sürdürülmektedir.

Gen tedavisi temelli yaklaşımlar birçok şekilde denenmiştir;

·     Temelde gen susturucu moleküllerin virüsler içerisinde tümörlü hücrelere gönderilmesi ve bu hücrelerde telomeraz aktivitesinin baskılanması sağlanır.

·       Bazı yaklaşımlarda yalnızca telomeraz geni aktif olan ve telomeraz aktivitesi yüksek olan hücreler hedef alınıp bu hücrelerin toksik maddelerle veya onkolitik virüslerle ölümü sağlanır. Fakat bu virüslerin, telomeraz aktivitesi yüksek olan kök hücreleri de hedef alma riski bulunur. Bu nedenle güvenilir bir tedavi değildir.

  Bir başka yaklaşım olan telomeraz inhibisyonunda, yapay RNA yapısında çeşitli inhibitör moleküllerin telomer dizisine bağlanması sağlanarak aktivitelerinin engellenmesi gerçekleştirilir. Fakat telomeraz inhibitörlerinin kalan sağlıklı hücrelerde genomik instabiliteye ve daha yoğun tümörleşmeye yol açma potansiyeli bazı araştırmalar sonucu keşfedilmiştir.

  Telomeraz hedefli tedavi yöntemleri hala geliştirilme aşamasındadır. Telomerin kendine ait biyolojisi, bu tedavilerin net bir mekanizma sunarak iyileşme sağlamasını engellemektedir. Bu tedavilerin güvenilirliğinin kanıtlanabilmesi için klinik çalışmaların devamı gereklidir.

Referanslar

• Shay JW, Wright WE. Telomerase: a target for cancer therapeutics. Cancer Cell. 2002;2(4):257-265. doi:10.1016/s1535-6108(02)00159-9
• Shay JW, Keith WN. Targeting telomerase for cancer therapeutics. Br J Cancer. 2008;98(4):677-683. doi:10.1038/sj.bjc.6604209
• Harley CB. Telomerase and cancer therapeutics. Nat Rev Cancer. 2008;8(3):167-179. doi:10.1038/nrc2275

İnternet Kaynakları

• Kanser hücrelerinin ölümsüzlük anahtarı TELOMERAZ hedefli tedaviler | Prof. Dr. Mustafa ÖZDOĞAN (drozdogan.com) (Erişim Tarihi: 10.06.2023)

Görsel Kaynaklar

• https://www.frontiersin.org/files/Articles/630186/fgene-11-630186-HTML/image_m/fgene-11-630186-g001.jpg (Erişim Tarihi: 17.06.2023)