Alternatif Splizing Olayının Polikistik Over Sendromu (PCOS) Üzerindeki Etkisi

Alternatif Splizing Olayının Polikistik Over Sendromu (PCOS) Üzerindeki Etkisi 

Beyza Gülçin Eracun

Polikistik Over Sendromu (PCOS) 

Şekil 1

  Polikistik over sendromu (PCOS) endokrin bozukluklar nedeniyle anormal folikül gelişimiyle sonuçlanan ve kısırlığa neden olabilen bir hastalıktır. Genellikle üreme çağındaki kadınlarda gözlemlenen bir hastalıktır. Ciltte yağlanma, sivilcelenme, tüylenme, saç dökülmesi ve en önemlisi kanda androjen hormonunun artışı PCOS belirtilerindendir.

Androjenlerin PCOS Üzerindeki Etkileri

  Androjen hormonları kadınlarda yumurtalıklarda, ciltte ve böbrek üstü bezlerden salgılanırlar ve hirsutizm, akne, ve kadın tipi saç dökülmesi (FPHL) gibi olaylardan sorumludurlar (Bienenfeld A. ve diğer.(2019)).

  Yumurtalıklarda oositleri çevreleyen ve hormon salınımında görevli granüloza hücreleri bulunmaktadır. Androjen hormonlarının bağlandığı androjen reseptörleri folikül gelişiminin pek çok aşamasında granüloza hücreleri tarafından ifade edilmekte ve granüloza hücrelerinin temel düzenleyicilerinden birinin androjen reseptörleri olduğu düşünülmektedir.  Bu hücrelerde meydana gelen disfonksiyon hiperandrojenizm oluşmasına neden olur ve anormal folikül gelişimi tetiklenir (Wang F. ve diğer.(2015)). Böylelikle PCOS hastalığına yol açar.

Şekil 2

Alternatif Splizing ve PCOS Üzerine Çalışma

  Granüloza hücrelerinde meydana gelebilecek disfonksiyonlar önemli olduğu kadar androjen reseptörlerini etkileyecek mutasyonlar da oldukça önemlidir. Walter K.A. ve arkadaşları tarafından fareler üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda androjen reseptörlerini etkileyen genin ekzon-3 delesyonunun doğurganlıkta erken azalmaya neden olduğu gözlemlenmiş (Walters K.A. ve diğer. (2007); Wang F. ve diğer.(2015) ) .

  Wang F. ve arkadaşları daha önce yapılan çeşitli çalışmalardan yola çıkarak 2015 yılında PCOS hastalığına sahip Çinli kadınların granüloza hücrelerinde alternatif splice nedeniyle ortaya çıkan androjen reseptörlerini etkileyen genin varyantlarını belirlemişler.

  Bu varyantlar ekzon 3’de meydana gelen delesyon ve ekzon 2’de meydana gelen yaklaşık 69 bp’lik inversiyon nedeniyle meydana  gelirler. Çalışma sonucunda PCOS’lu hastalarda her iki varyant da aynı anda gözlemlenmemiştir. Gen polimorfizmlerine sahip PKOS’lu hastaların mRNA seviyelerinin normale göre daha yüksek olduğu gözlemlenmiş.

Şekil 3: Androjen reseptörlerini etkileyen genin polimorfizmleri (Wang F. ve diğer.(2015) ).

Şekil 4: Örneklerin mRNA düzeyleri (Wang F. ve diğer.(2015) ).

  Androjen reseptörlerinin normal koşullar altında ekzon 2 ve 3'ten çevrilmiş iki çinko parmak içeren DNA bağlama alanı, menteşe bölgesi, N-terminal işlem alanı ve ligand bağlama bölgesi olmak üzere dört fonksiyonel bölgeden oluşmaktadır. Şekil 4’de görüldüğü gibi çalışma sonucunda her iki gen polimorfizminde de çinko parmak dizisinde ve reseptörlerin üç boyutlu yapılarında büyük ölçüde değişikliklerin olduğu fark edilmiştir.

Şekil 5: Gen polimorfizmleri sonucunda androjen reseptörlerinde meydana gelen değişimlerin karşılaştırması (Wt: Wild tipe, Ins: iversiyon, Del: delesyon) (Wang F. ve diğer.(2015))

  Araştırmacılar her iki polimorfizminin, PCOS’un bireyde oluşturduğu ve tanı koymada yardımcı olan klinik özelliklerle ilişkilerine baktıklarında ise çoğu özelliğin uyuştuğunun farkına varmışlar. Gen varyantı bulunan PCOS’lu bireylerde dehidroepiandrosteron (DHEA), yüksek serum total testosteron (TT) ve foliküler sıvısız androjen indeksi (FAI) bulunduğu gözlemlenmiş.

  Bu çalışma alternatif splizing olayının polikistik over sendromu üzerindeki etkisini net bir şekilde açıklar niteliktedir.

Referanslar

•        Bienenfeld A, Azarchi S, Lo Sicco K, Marchbein S, Shapiro J, Nagler AR. Androgens in women: Androgen-mediated skin disease and patient evaluation. J Am Acad Dermatol. 2019 Jun;80(6):1497-1506. doi: 10.1016/j.jaad.2018.08.062. Epub 2018 Oct 10. PMID: 30312644.

•        Wang F, Pan J, Liu Y, Meng Q, Lv P, Qu F, Ding GL, Klausen C, Leung PC, Chan HC, Yao W, Zhou CY, Shi B, Zhang J, Sheng J, Huang H. Alternative splicing of the androgen receptor in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Apr 14;112(15):4743-8. doi: 10.1073/pnas.1418216112. Epub 2015 Mar 30. PMID: 25825716; PMCID: PMC4403157.

•        Walters KA, Allan CM, Jimenez M, Lim PR, Davey RA, Zajac JD, Illingworth P, Handelsman DJ. Female mice haploinsufficient for an inactivated androgen receptor (AR) exhibit age-dependent defects that resemble the AR null phenotype of dysfunctional late follicle development, ovulation, and fertility. Endocrinology. 2007 Aug;148(8):3674-84. doi: 10.1210/en.2007-0248. Epub 2007 Apr 26. PMID: 17463055.

•        Ye W, Xie T, Song Y, Zhou L. The role of androgen and its related signals in PCOS. J Cell Mol Med. 2021 Feb;25(4):1825-1837. doi: 10.1111/jcmm.16205. Epub 2020 Dec 23. PMID: 33369146; PMCID: PMC7882969.

•        Catteau-Jonard S, Jamin SP, Leclerc A, Gonzalès J, Dewailly D, di Clemente N. Anti-Mullerian hormone, its receptor, FSH receptor, and androgen receptor genes are overexpressed by granulosa cells from stimulated follicles in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4456-61. doi: 10.1210/jc.2008-1231. Epub 2008 Aug 12. PMID: 18697861.